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山中伸弥:逆转生命程序回目录
当历史学家为干细胞研究撰写编年史时,山中伸弥很可能以一个“和事佬”的角色被载入史册:这位日本科学家用一种前所未有的方式,终结了胚胎干细胞领域旷日持久的伦理之争(因为要获取胚胎干细胞,往往需要破坏胚胎)。2007年,两个研究小组证明,通过基因重组,人类的普通皮肤细胞可以重返干细胞状态。其中一个小组的负责人正是山中伸弥。由皮肤细胞产生的干细胞叫做诱导多能干细胞。
山中伸弥喜欢整洁,像一位军人。在日本京都大学前沿医学研究所,他的办公室很小很简陋,但出奇的干净整洁。站在办公室里,你很难把这间屋子的主人与万众瞩目的iPS细胞联系在一起。山中伸弥扫视了一下自己的办公室说:“就在办公室下方10米,有一个房间我从来没有进去过,因为没有政府的许可,我无权进入。在那间屋子里,存放着日本境内唯一一个取自人类胚胎的干细胞系。”
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最初,他只是大阪的一位整形医生
尽管在名义上,日本政府允许使用胚胎干细胞,但实际操作中,人类胚胎干细胞的获取和使用都受到非常严格的限制。为了获准使用胚胎干细胞,研究人员往往要花费一年的时间,来办理各种申请手续。
在日本,不仅科学氛围沉闷,研究人员还受到很多规则的束缚。不过,山中伸弥却意外成为这种科学文化的受益者。最初,他只是大阪的一位整形医生。20世纪90年代中期,他决定前往美国格拉德斯通心血管疾病研究所做博士后,从事小鼠癌症相关基因的重编码研究。到那里后,山中伸弥发现美国简直就是“天堂”,不仅容易接触到胚胎干细胞系,并且经费充足,可以和很多顶尖科学家交流。而在日本,他四处碰壁。山中伸弥回忆道:“做完博士后研究回到日本时,我丧失了全部动力。资金少得可怜,优秀科学家屈指可数,我还得亲自饲养近1000只小鼠。”
他陷入绝望,险些放弃研究重回手术室。但有两件事激励着他继续留在科学界:一封邀请函不期而至,邀请他担任日本奈良科技研究所一个小实验室的负责人;美国威斯康星大学麦迪逊分校的詹姆斯·汤姆森(另一个制造iPS细胞的研究组的负责人)分离出了第一代人类胚胎干细胞。
汤姆森分离出胚胎干细胞后,很多研究人员试图控制这些细胞,让它们分化为特定细胞类型,以替代病变或受损组织,从而改进现有医疗手段。山中伸弥说:“对于这样的研究,我们实验室根本不具备竞争力,所以我想,反其道而行之或许是条出路不是让胚胎干细胞变成什么,而是让别的东西变成胚胎干细胞。”1997年,英国科学家伊恩·威尔穆特成功克隆出多利羊,给了他很大的启发:“我们从中了解到,即使是完全分化的细胞,也能回到类似胚胎干细胞的状态,但我们同时也认为,要实现这个目标,需要漫长的研究过程可能要花二三十年。”
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只用了10年使细胞转化为干细胞
然而,山中伸弥只花了不到10年时间。
为了解决胚胎干细胞研究中的两个关键问题,山中伸弥变得干劲十足。一个是细胞来源问题。他曾参观过一个朋友的生殖学实验室,在显微镜下看到了早期胚胎。脆弱的初生生命打动了他,不过他强调不反对利用胚胎干细胞拯救病人。另一个问题是,胚胎干细胞移植到人体时,免疫排斥可能危害健康,而来自病人自身的iPS细胞分化出的细胞,就不会产生这样的副作用。
山中伸弥开始研究小鼠胚胎细胞如何保持多能性,以便能分化成身体里的任意细胞类型。他猜测,小鼠胚胎可能含有一些特殊蛋白质,这是成熟细胞所没有的。如果将相应基因(尤其是控制其他基因活性的转录因子的基因)插入普通皮肤细胞的染色体中,也许就能使皮肤细胞转化为胚胎干细胞。
经过4年的试验,他发现了24个因子,将它们转入普通小鼠的成纤维细胞,并经过合适的培养步骤后,就可以生成与干细胞相同的多能细胞。山中伸弥检测了每一个因子,发现任何因子都无法单独发挥作用,只有特定的4种因子的组合才能完成这一任务。2006年,他在《细胞》杂志上发表了一篇里程碑式的论文,介绍了编码上述4种因子的基因:Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4。
这篇文章震惊了全世界,也促使科学家产生了更为大胆的想法:人类细胞是否也能像小鼠细胞一样重返干细胞状态?2007年,山中伸弥和汤姆森的研究小组几乎在同一时间宣布,他们利用此前发现的4种转录因子(分别由Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4编码),成功制造出人类iPS细胞。尽管汤姆森表示“我们的实验非常简单,很容易重复”,但其他科学家仍然认为,这一重大突破好比点石成金。
此后,科学家纷纷放弃胚胎干细胞研究,转而进行成熟细胞的诱导工作。目前,山中伸弥和其他研究小组已把多种组织(包括肝、胃和大脑)的细胞,转变成了iPS细胞,并让iPS细胞分化成了皮肤、肌肉、胃肠道、软骨、能分泌神经递质多巴胺的神经细胞以及可以同步搏动的心脏细胞。
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“制造iPS细胞就像在制造癌症”
不过,两个安全隐患决定了iPS细胞无法在短时间内进入临床应用。c-Myc除了编码转录因子,还有另外一种身份:癌基因,而山中伸弥制造的iPS细胞也确实容易发生癌变。他解释说:“制造iPS细胞就像在制造癌症。”
其实,制造iPS细胞可以不需要c-Myc:山中伸弥和美国麻省理工学院的鲁道夫·詹尼士发现,如果优化细胞培养条件,即使不使用c-Myc,也能将小鼠细胞转化为iPS细胞。为了比较含有和不含c-Myc的iPS细胞的安全性,山中伸弥将两类细胞分别移植到100只小鼠体内。结果发现,100天后,接受不含c-Myc的iPS细胞的小鼠无一死亡,而另外100只小鼠则有6只死于癌症。
第二个安全隐患来自基因载体逆转录病毒。利用这类载体向细胞插入基因,会使生成的干细胞充满病毒。而且,逆转录病毒还可能诱导细胞突变,导致癌症。不过,科学家很快就会解决这个难题。2008年9月,哈佛大学干细胞研究所的一个研究组宣布,他们用腺病毒作为载体,制造出了小鼠iPS细胞。一个月后,山中伸弥又用质粒(即环形DNA片段)携带基因,成功制造出iPS细胞。逆转录病毒的其他替代品还有蛋白质和脂质分子。
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“现在,我们的所有工作都只是一个开头”
尽管在利益的驱动下,iPS技术发展非常迅速,各大实验室也在争相完善这门技术,但山中伸弥并不认为iPS细胞现在就可以取代胚胎干细胞。美国马萨诸塞综合医院再生医学中心的康拉德·霍切林格说:“我们还不知道胚胎干细胞与iPS细胞是否真的完全相同。目前,iPS细胞只是多能细胞的一种补充来源,要彻底取代胚胎干细胞,它必须经受时间的考验。如果现在就得出结论,显然为时过早。”
在坚持认为iPS细胞距离实际应用还有相当距离的同时,山中伸弥也高调宣称这类细胞对于治疗糖尿病、脊髓损伤、帕金森病甚至失明具有巨大潜力。日本理化研究所发育生物学实验室主任西川伸一评价道:“这一激动人心的发现为再生医学和细胞治疗技术都提供了一个清晰的发展框架。”
未来5年,山中伸弥将带领20位研究人员,寻找应用iPS细胞预测药物副作用的方法,解决毒理学中的一些难题,并阐明某些疾病的发病机制。虽然他的伟大发现让全球科学家感到无比兴奋,也给生物医学领域带来了无数可能,但这位曾经的医生依然非常谦虚和谨慎:“我们还有许多基础性工作要做,比如确保iPS细胞的安全性。这不是奥运会中的国际竞争,而是国际合作。现在,我们的所有工作都只是一个开头。” 据《环球科学》
英国与日本科学家分获2012年诺贝尔医学奖回目录
新浪科技讯 北京时间10月8日消息,据诺贝尔奖委员会官方网站报道,2012年度诺贝尔生理学或医学奖已经于北京时间10月8日17:00公布,由于在成熟细胞重编程方面做出的杰出贡献,今年的奖项授予日本京都大学科学家山中伸弥以及英国发育生物学家约翰•戈登(John B. Gurdon)。
科学背景
今年的诺贝尔生理学或医学奖所奖励的成就是发现成熟的,特化的细胞可以被重编程并转化为不成熟的细胞,其可以生长形成身体上的各种不同器官和组织。他们的研究和发现极大地改变了我们对于细胞和有机体的认识。
约翰·戈登教授在1962年发现细胞的特化是可逆的。在他进行的一项经典实验中,他将一个未成熟的青蛙卵细胞的细胞核用一个成熟的肠道细胞细胞核进行替换。这个被改造过的卵细胞后来发育成了一只正常的蝌蚪。这一实验证明,一个成熟细胞中的DNA仍然储存有让一颗细胞发育成一只完整青蛙的所有信息。
在戈登教授的经典工作进行40多年后,在2006年,日本的山中伸弥教授发现成熟的小鼠细胞可以被进行重编程,使之成为一个不成熟的干细胞。令人惊讶的是,只要引入一小部分基因,他就可以让一个成熟的体细胞转变为一个多能干细胞,这是一种不成熟的细胞,它可以生长形成身体上其它各种细胞。
这些开创性的研究彻底颠覆了我们原先对于细胞发育和特化的认识。由于他们的工作,我们现在认识到,一个成熟的细胞并非必然永远要保持它已经特化的形态。由于他们的贡献,生物学课本进行了重新编写,并且开创了一个全新的研究领域。通过对人体细胞的重编程,科学家们已经开发出一些新的手段用于疾病的治疗和诊断。
生命——细胞特异化的历程
我们所有人都是从一颗受精卵开始发育而来的。在受精之后的第一天,胚胎中所含有的是不成熟的细胞,这些细胞最终可以分化,形成一个成年个体所具有的全部各种器官和组织。这些细胞就被称作多能干细胞。随着胚胎的进一步发育,这些细胞中逐渐分化出神经细胞,肌肉细胞,肝细胞以及所有其它种类的细胞——所有这些细胞都已经特化,它们具备了一种特别的功能,用来执行人体的各种不同的生理机能。这种从不成熟细胞到特异化成熟细胞的过程在此之前曾经一度被认为是不可逆的。人们认为这是细胞的成熟过程,它们不可能返老还童,重新回到多能干细胞的阶段。
约翰·戈登教授最先向这个生物学教条发起了挑战。他猜想一颗成熟细胞中应当仍然保存着形成所有其它细胞类型的所需信息。在1962年,他对自己的这一猜想进行了实验验证:将一颗青蛙卵细胞中的细胞核用取自一只蝌蚪肠壁上的已分化特异细胞细胞核进行替换。最终这颗改造过的卵细胞发育成了一只功能完全正常的蝌蚪,这些克隆蝌蚪最终也都长成了健康的成年青蛙。这一实验说明成熟细胞的细胞核中仍然保留着发育成各种其它类型细胞的完整信息。
当戈登最初公布他的实验结果时引来质疑声不断,但是后来随着其它科学家重复他的实验并获得同样结果之后,他的这项研究结果开始被人们接受。随后科学家们竞相投身这一领域的研究,相关的技术飞速发展,最终开始了对哺乳动物克隆的研究。戈登教授的研究揭示了这样一个事实,那就是一颗成熟的已分化细胞是可以重新成为一颗不成熟的多能干细胞的。不过他的实验中包含有使用吸液管去除细胞核的步骤,随后还要引入其它细胞的细胞核。究竟有没有可能直接让一颗完好无损的细胞“返老还童”呢?
细胞的返老还童
有关这个问题的答案还要等到40年之后,日本生物学家山中伸弥教授解答了这个问题。山中教授的研究对象是胚胎干细胞,也就是在实验室从胚胎中分离出来的多能干细胞。这种细胞最早是由马丁·埃文斯(Martin Evans)教授凑够小鼠的身上分离出来的,他后来被授予了2007年度的诺贝尔奖。而此次山中教授所要做的,便是试图找出那些让细胞保持不成熟状态的基因。当最终找出一部分这种基因之后,他开始尝试是佛有可能利用这些基因对成熟细胞进行重编程,让它们重回多能干细胞阶段。
山中伸弥教授和同事们尝试各种不同的方法,对采自结缔组织和成纤维细胞组织中的成熟细胞进行实验,并在显微镜下检验实验的结果。最终他们找到了一种可行的方法,他们成功地将成纤维细胞组织中的成熟细胞转化成了不成熟的干细胞!
进一步的实验显示这些多能干细胞(iPS)最终分化成了成熟的成纤维细胞,神经细胞以及骨髓细胞。这就意味着成熟的细胞可以在完好无损的情况下被重编程,使之返老还童,重新成为不成熟的多能干细胞。有关这一发现的论文于2006年发表,并立即被视作一项重大突破。
从重大发现向医学应用的发展
戈登和山中教授的研究为我们指出,成熟的已分化细胞在某些特殊情形下可以“返老还童”,重新成为不成熟的多能干细胞。尽管在发育过程中它们的基因组发生了变化,然而这些变化并不是不可逆的。我们获得了有关有机体和细胞发育方面的崭新认识。
近年来的研究已经显示多能干细胞可以形成人体的各种器官组织。这些研究也为全球各地的其它科学家在其它相关领域进行研究提供了巨大帮助。
多能干细胞同样可以由人类体细胞形成。比如,科学家们以后可以从患有各种疾病的患者身上获得皮肤细胞进行重编程,并在实验室中观察它们与正常人细胞之间究竟存在哪些差异。这种研究将极大地帮助科学家们揭示疾病的发病机制,从而促成相应的新药研发。
获奖科学家背景介绍
约翰·戈登爵士于1933年出生于英国Dippenhall。他于1960年获得牛津大学博士学位,后曾在美国加州理工学院做博士后研究。1972年戈登博士加入英国剑桥大学,担任该校细胞生物学教授并兼任麦格达伦学院院长。戈登目前在剑桥大学戈登研究院任职。
山中伸弥教授于1962年生于日本大阪。他于1987年在神户大学获得硕士学位,他原本应当会成为一位整形外科医师,但后来转向基础医学研究。1993年山中伸弥在大阪大学获得博士学位。在那之后他先后在美国旧金山的格拉斯通研究院和日本奈良先端科学技术大学院大学工作。目前山中在日本京都大学担任教职,并同时在美国格拉斯通研究院担任职务。(晨风)
失败的学生获得诺贝尔奖—日本学者山中伸弥 回目录
作者按:像山中伸弥教授这样大学只是热衷于体育活动,没有捧起书本埋头读书的学生,整个日本教育界都视其为异类。大学时山中伸弥虽然没有埋头读书本的知识,但是他培养了他自己坚持不放弃的精神,所以山中教授的诺得尔奖不完全是日本教育的成功,而很大程度上是美国式研究方式的成功。
我注意山中伸弥教授是在1年前的一个偶然的机会,我与山中教授都认识大阪市大的某位教授,开始我并不知道眼前的这位说话会笑的知识分子就是被老教授称为失败医生的山中伸弥教授,于是正好有机会听教授聊起他的成长的经历。
山中伸弥获得京都名誉市民
山中伸弥的介绍
山中伸弥出生于1962年,开始时是在东大阪市居住,其父亲是一位经营缝纫机零部件的街道小工厂的老板,母亲从小疼爱山中,大概受到父亲的影响,山中很喜欢分解家里的各种各样的物件,有一次他甚至把家里祖传的钟拆开,但是最后复原以后多出了3个零件,恢复钟表失败以后,山中就被他母亲打了一顿。在父亲的影响下,他立志认真学习终于考入大阪重点中学--大阪教育大学附属天王寺高中,考入高中后其他学生都在认真学习,只有山中热衷于柔道(据说他有梦想成为日本奥运会代表选手),在高中的3年期间他因为练柔道就受伤了10多次(骨折),很多人都说这个孩子大概走错了学校,应该去考大阪体育大附属高中,而不是在这里学习文化知识,三年时间很快就要过去,这个失败的学生将如何面对人生呢?山中伸弥的父亲告诉他:你多次受伤,看见医生这么为病人减轻痛苦,你将来要成为医生为人类服务。于是山中就接受了父亲的提议,在学校的最后阶段认真学习,终于考入了著名的国立神户大学医学部。
在大学毕业以后他就去国立大阪医院实习临床医生,因为山中伸弥本身多次骨折,所以他是学习的是当时热门的整形外科。在国立大阪的实习中,他有一个著名的故事:其他实习医生做一个手术只要20分就可以结束,而他要2个小时还不能完全做完,看到这个情况其他实习医生以及带班的医生都不叫他是山中医生,而是叫他捣乱医生。之后在实习中山中看见患症的女病人的痛苦姿态,这个患者全身关节变形,给山中伸弥内心受到很大的冲击,从这时开始山中同学立志要发现病理的原理,成为一个解决疑难杂症的研究者。
山中教授从大阪市立大学博士毕业以后,认为日本国内的研究环境不够完善,于是他就去美国的GRAND STONE 研究所留学研究,在那里接触了单性干细胞(万能细胞),从此决定了他的研究方向。在留学结束以后他满怀信心地回到了日本,但是日本的现实使教授很失望,虽然回到了日本医学界,但是真正能有研究时间真的不多,资金也不到位,连研究病理的小老鼠也要自己去培养,这种环境中的山中教授感到了绝望,这时他得了忧郁症。这时山中与家人商量是不是放弃基础研究,去当收入比较高的临床医生,而山中教授的夫人也是一位皮肤科的医生,她对山中教授的研究全力支持,如果没有贤内助的支持也没有今天获奖山中教授。
实习医生时代的山中伸弥
研究生时代的山中
在最危急时,奈良先端科学技术大学向社会招募基础研究的研究员,山中教授抱着试试看的心情去应聘,没有想到被录取,于是科学的大门为山中伸弥开启。在这里山中教授有了与美国相同的研究环境,终于在这里了获得IPS细胞的开发成功,2004年,山中教授前往京都大学继续研究万能细胞,在2006年他发现了4种重要的遗传因子,并且利用试验老鼠研制出可以多种变化的万能细胞,正式取名IPS细胞(人工多功能干细胞)这个名字是山中教授为了纪念苹果的ipod,而取了最初的i字母取名。到了2007年,山中教授从人的皮肤中成功提取出IPS细胞。虽然这个技术受到全世界的瞩目,但是也因为伦理上的问题存在,在医学界一直成为争论的焦点。
发现IPS细胞
与韩国的造假教授不同,IPS细胞的研究在日本一直不受到重视,虽然从4年前,山中伸弥教授就获得美国医学界的推荐成为诺贝尔医学奖的候选人,但是在日本一直受到资金不足的困扰,我还收到山中教授呼吁募捐的邮件,原来山中教授以参加京都马拉松,并跑完全程为条件为科学研究募捐,最后大约有600多名各界人士为教授募捐,支持了他的科学研究。
山中教授获奖速报
与功利性很强的临床研究相比,基础研究往往是吃力不讨好,而且像山中伸弥教授这样大学只是热衷于体育活动,没有捧起书本埋头读书的学生,整个日本教育界都视其为异类。但是科学是条条大路通罗马,大学时山中伸弥虽然没有读书本的知识,但是他培养了他自己坚持不放弃的精神,这个才是取之不尽的前进的动力所在,在学习上没有成败之说,也不能以考试成败论英雄,而是应该看其对社会的贡献程度。我在我的微博中写道:祝贺山中教授获得诺贝尔奖,但是山中教授的诺得尔奖不完全是日本教育的成功,而很大程度上是美国式研究方式的成功,它山之石可以攻玉,希望中国研究者从中可以获得有益的启示.
参考文献回目录
http://en.wikipedia.org/wiki/Shinya_Yamanaka